Biologie 2.0

David Bensimon s’inquiète dans Le Monde des dangers de la banalisation des techniques issues de la biologie synthétique. L’occasion de revenir sur quelques résultats marquants de cette science récente (voir aussi chez dvanw et Matthieu).

Nature, 20 janvier 2000 , deux papiers l’un à la suite de l’autre ouvrent d’intéressantes perspectives. repessilator.jpgDans le premier, Michael Elowitz & Stan Leibler décrivent la construction du premier oscillateur génétique artificiel, appelé le répressilateur. Le principe est simple : prenons trois gènes qu’on appelera Pierre , Papier , Ciseau . Elowitz a fabriqué une construction artificielle dans laquelle le gène Ciseau est capable de couper l’expression du gène Papier, puis le gène Papier capable de couper l’expression du gène Pierre, et enfin le gène Pierre capable de couper l’expression du gène Ciseau. Le tout permet de créer des oscillations d’expression des trois protéines , comme expliqué dans ce petit film explicatif de mon cru (merci Keynote et Benjamin pour l’idée). On peut voir sur la figure ci-contre les oscillations du repressilateur chez E.Coli.

Le deuxième papier marquant de ce numéro “collector” de Nature est l’oeuvre de Gardner, Cantor et Collins et décrit la réalisation expérimentale d’un autre comportement dynamique artificiel : l’interrupteur cellulaire (”toggle switch”). Le principe est le suivant : soient deux gènes A et B. Imaginons que A coupe l’expression de B et que B coupe l’expression de A. Alors les gènes A et B vont littéralement entrer en compétition : les protéines A veulent “tuer” l’expression du gène B, les protéines B veulent “tuer” l’expression du gène A. Imaginons que dans certaines conditions, on ait légèrement plus de protéines A dans la cellule. Dans ce cas, le gène A va “gagner” la compétition contre le gène B (ayant plus de combattants), et les protéines B vont disparaître, si bien que seul le gène A sera exprimé dans la cellule. Au contraire, s’il y a plus de protéines B au début, ce sont les protéines B qui vont gagner la compétition et seul le gène B sera exprimé dans la cellule (là encore j’ai fait un petit film explicatif). En d’autres termes, en fonction des conditions initiales dans la cellule, l’un ou l’autre des gènes A ou B sera exprimé, mais jamais les deux en même temps. On appelle ce genre de dynamique “bistabilité”.

Tous les travaux récents laissent à penser que la notion de bistabilité est cruciale en biologie, en particulier pour les problèmes de différentiation cellulaire. Un neurone, c’est probablement une cellule dans lequel un gène “neurone” est rentré en compétition avec les gènes “muscles”, “peaux”, etc … et a gagné cette compétition, exactement comme les gènes A et B ici. La bistabilité est également impliquée dans les phénomènes de transmission d’information non génétique : en effet, une fois que le gène A a gagné dans une cellule, toutes les descendantes de cette cellule exprimeront uniquement le gène A [1].

Elowitz, Leibler, Collins sont aujourd’hui des stars dans ce domaine. Tous trois sont par ailleurs d’excellentes illustrations de la richesse des approches interdisciplinaires, puisqu’ils sont à l’origine physiciens. De fait, une grande partie de la biologie synthétique se rapproche de l’ingénierie, et pour faire de l’ingénierie, il faut savoir faire un peu de maths. Par exemple, on peut démontrer qu’il faut certaines conditions mathématiques bien particulières pour faire osciller un repressilateur; par conséquent, lorsqu’on réalise une construction synthétique, il faut s’assurer que les ingrédients biologiques rentrent dans ces critères mathématiques. Du coup, la modélisation mathématique devient partie intégrante de la biologie et a donné naissance à une autre discipline, la biologie systémique (”systems biology”), avec ses papes, ses étoiles montantes, et ses revues.

Que s’est-il passé depuis ces deux papiers pionniers ? Difficile de résumer des années de recherche en un billet. Les bactéries sont les organismes les plus couramment utilisés pour les expériences de biologie synthétique. Certains groupements comme la fondation BioBricks essaient de mettre au point des briques pour fabriquer des fonctions biologiques artificielles. Côté eucaryotes, on peut citer les protéines chimères de Wendell Lim (Park et al.), permettant de “détourner” des signaux cellulaires. Ainsi, on peut par exemple changer la voie de réponse aux hormones sexuelles de la levure : la levure, plutôt que de mettre en route sa réponse sexuelle, va enclencher une réponse au stress [2] . Ron Weiss, à Princeton, a un projet encore plus fou : utiliser les propriétés collectives de nos chères bactéries (comme par exemple leur faculté à fabriquer des biofilms) pour prendre le contrôle de cellules souches animales et fabriquer ainsi des organes artificiels !

Cependant, force est de constater que la tâche reste immense. D’abord, on est encore très loin de comprendre ce qu’il se passe dans toutes ces petites cellules.transfert.png Un papier récent de l’équipe de van Oudenaarden (Mettetal et al.), autre star du domaine travaillant au MIT, sonne un peu comme un retour aux fondamentaux. Les choses sont tellement compliquées qu’il propose de reprendre une démarche d’ingénieur : plutôt que de continuer à essayer de détailler toutes les protéines, tous les éléments du système, prenons la cellule comme une boîte noire et … extrayons-en des fonctions de transferts, comme pour des circuits électriques (voir-ci contre pour la fonction de transfert de la levure soumise au stress osmotique)!

Ensuite, en dehors des bactéries, il faut bien reconnaître qu’on ne sait toujours pas faire grand chose. Enfin, si nous jouons aux Dieux, dans le fond, nous ne faisons que “recycler” les briques déjà existante. La (future) bactérie artificielle de Venter sera-t-elle guère mieux qu’un pot-pourri ou un best-of bacteria ? En fait, l’évolution reste encore le meilleur moyen pour innover. Vous ne serez donc pas étonné d’apprendre que beaucoup d’équipes se sont lancées dans des expériences d’évolution artificielles pour améliorer les techniques de biologie synthétique ! (voir par exemple la revue d’Haseltine & Arnold)

Références :

Elowitz & Leibler, A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. Nature. 2000 Jan 20;403(6767):335-8.

 

 

Gardner, Cantor & Collins, Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli. Nature. 2000 Jan 20;403(6767):339-42.

 

 

Park et al., Rewiring MAP kinase pathways using alternative scaffold assembly mechanisms. Science. 2003 Feb 14;299(5609):1061-4. Epub 2003 Jan 2.

 

 

Haseltine & Arnold. Synthetic gene circuits: design with directed evolution. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2007;36:1-19. Review.

 

 

Mettetal et al, The frequency dependence of osmo-adaptation in Saccharomyces cerevisiae. Science. 2008.Jan 25;319(5862):482-4

Un article du NY Times sur le sujet

[1] c’est ce qu’on appelle une transmission épigénétique

[2] imaginez que dans le feu de l’action vous secrétiez de l’adrénaline plutôt que des endorphines …

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12 commentaires à “Biologie 2.0”

  1. all a dit:

    Merci pour les explications, le travail, les animations et tout ça. J’apprécie beaucoup.
    Si je comprends bien, il s’agit d’une science de l’ingénieur, avec une approche qui collerait à la théorie constructale d’Adrien Bejan.
    Il n’y a vraiment pas de quoi s’affoler, ce qui est fait là n’est pas la “vie” — je me demande même si le suffixe bio est utilisé à bon escient et n’est pas porteur de fantasmes. C’est une machinerie moléculaire qui peut imiter le vivant, artificialiste et déterministe : à défaut de trouver un sens à l’évolution on fabriquera de petites machines téléguidées qui se dirigeront vers bon nous semble.

  2. Tom Roud a dit:

    @ all : merci, j’ai un peu peur que tout cela soit un peu technique, mais bon …
    Je ne connais pas Adrien Bejan, mais oui, on se rapproche de la science de l’ingénieur.

    Pour savoir si c’est la “vie” ou non, on utilise quand même des briques biologiques, la machinerie cellulaire, quitte à la détourner, et surtout toutes ces constructions sont faites dans de vraies cellules. Et on a tous les problèmes inhérents à la vie : bruit cellulaire, etc … qui rend le comportement souvent non déterministe.

    La sonnette d’alarme de Bensimon vient de plusieurs choses : le plus effrayant est qu’ on peut à terme, très bien détourner cette machinerie à des fins moins louables (cf http://tomroud.com/2008/02/22/lecture-en-quete-deternite/ qui en serait une illustration SF, n’oublions pas que nous avons plus de bactéries dans notre corps que nos propres cellules). Dès qu’on touche à la vie, on a des problèmes d’évolution qui viennent se greffer, c’est pour cela qu’il peut-être inquiétant de lâcher ces petites bêtes dans la nature

  3. all a dit:

    Oui d’accord, mais nos ancêtres ont eu les mêmes craintes en découvrant les automates de Vaucanson, car ils y voyaient une vie artificielle - et il est vrai que les robots peuvent être programmés méchants.

  4. all a dit:

    ERR c’est AdriAn Bejan http://constructal.org/

  5. Enro a dit:

    Je suis d’accord avec Tom, la science-fiction offre sur la biologie synthétique des perspectives et une réflexion intéressantes (comme souvent). Je pense par exemple à Rudy Rucker ou à “Féerie” de P. J. McAuley qui montrent les utilisations possibles de la manipulation du vivant à l’échelle micro et la fabrication de virus etc. Difficile de ne pas voir cela derrière ce que raconte Tom ou ce dont David Bensimon met en garde…

  6. Tom Roud a dit:

    @ all : marrant cet Adrian Bejan, je ne connaissais pas du tout, mais cette théorie constructale ressemble beaucoup à des trucs existants notamment pour la description des flux métaboliques dans les réseaux
    @ Enro : merci pour les liens (par contre c’est deux fois le même, quel est le lien pour Feerie ?).
    Pas directement à voir, mais certains commentaires de l’article du Monde sont vraiment pathétiques. Dire que Bensimon n’y connaît rien à la biologie, c’est assez extraordinaire de cuistrerie.

  7. Enro a dit:

    Ah oui, désolé pour le lien : “Féerie”

  8. Cuistres ? « Coffee and Sci(ence) a dit:

    [...] été gratifié de son sourire.Plus tard j’ai découvert en consultant les RSS du jour, chez Tom Roud, la raison probable de la question : l’article de Michel Alberganti, “La vie inventée [...]

  9. oldcola a dit:

    Hello,

    Oui, j’ai bien aimé ton billet, c’est le papier d’Alberganti qui m’a irrité un peu et le fait qu’il y a eu des personnes de mon entourage qui ont été alarmées. Je n’aime pas ces “mises en garde” qui ne viennent jamais avec les contraintes que l’on connaît plutôt bien quand on travaille avec des OGM de labo. Assilomar/ADN recombinant ne date pas de hier.
    Ceci dit, les Pathogènes Génétiquement Modifiés, le bio-terrorisme, est un problème. Et je pense qu’il est présent non pas en SF mais aussi à l’esprit de tous ceux qui s’intéressent au génie génétique (plus ou moins, mas présent quand même). Beaucoup plus inquiétant que la biologie synthétique.

    La première génération de bactéries synthétiques de Venter devrait être juste une réplique au génome synthétisé et implanté dans une cellule vidé de son ADN (ils savent synthétiser des chromosomes bactériens et ils savent les transplanter).
    La deuxième génération est plus intéressante : un génome assemblé pour être minimal. Une espèce de “fond de sauce” qui servira d’une part de réceptacle pour des blocks fonctionnels et d’autre part sera cultivée pour voir comment elle évolue sous divers environnements.
    Guess what? C’est la deuxième partie qui me semble la plus prometteuse à terme.

    Tes animations très bien, on dirait un Mac User ;-)

  10. Nicole a dit:

    Salut,

    Bravo pour l’idée du shifumi biologique. C’est tres mignon et pédago. Bravo !

    Pour rester dans les japonaiseries, je t’envoie l’origami moléculaire. Enjoy !

    http://www.nature.com/nature/journal/v440/n7082/full/nature04586.html

    Nicole

  11. Zaowouki a dit:

    Salut,

    En parallèle des dangers de la biologie synthétique, il y a le débat sur le sens d’une biologie “engineerée”. Peut on réduire un système biologique à un dispositif d’ingénieur?
    Sur ce point j’aime bien l’article suivant (même si je ne suis pas d’accord sur de nombreux points):

    http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6WWK-46T3JF1-6&_user=1082852&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000051401&_version=1&_urlVersion=0&_userid=1082852&md5=91153cab4aaf90f077949d4656a04d47

    D’autre part je me demandais si la biologie “synthétique” est forcément “systèmique”. Un spécialiste pourait-il me répondre?

  12. synthekidia a dit:

    Bonjour,
    je m’initie dans la conversation - d’abord parce que j’aime beaucoup votre blog que je lis toujours avec intérêt - et ensuite pour moduler l’affirmation : “c’est de l’ingénierie donc pas de la vie.”

    Pour certains et pour paraphraser R. Feynman (What I cannot create, I do not understand) faire de la SB correspond à une démarche d’étude des processus vivants : d’abord en essayant de les reproduire, ensuite en validant des concepts sur de nouveaux et enfin en tentant de comprendre les processus biologiques par une approche reverse-engineering.

    Etant donné qu’en SB la question de la fonction biologique est tranchée car la conception de processus est pour faire quelque chose, on se focalise sur la manière de le faire. Ceci ouvre des perspectives en inversant le procédé, à partir de processus identifié en SB, peut-on contribuer à donner un éclairage nouveau sur les fonctions biologiques ?

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