On a parfois tendance à considérer la peau comme un tout homogène. Pourtant,  les cellules de la peau du cuir chevelu sont différentes des cellules de peau du ventre ou du dos, en particulier la pilosité n’est pas la même (oui, je suis très poil en ce moment) (Billet en deux parties : courte résumée puis un long complément avec explication sur les données et sur les axes du corps)

Version courte :

La question plus générale, qui excite à la fois les biologistes et les physiciens comme moi, est de savoir comment une cellule sait où elle se trouve dans le corps, en particulier des cellules morphologiquement identiques comme celles de la peau. Comment les cellules du cuir chevelu savent-elles qu’elles doivent produire un cheveu, alors que les cellules du bas du dos ne vont produire qu’un petit duvet ?

Rinn et al. se sont intéressés à des cellules de la peau profonde appelées fibroblastes. Ils ont prélevé des cellules sur différentes parties du corps de différents patients, les ont ensuite cultivées pendant une demi-douzaine de divisions cellulaires, puis ont regardé s’il y avait des marqueurs génétiques particuliers en fonction des parties du corps dont elles provenaient.

Résumé de l’analyse : les chercheurs ont découvert des marqueurs génétiques très clairs pour trois types de systèmes coordonnées dans le corps. Le premier système de gènes correspond à l’axe antero-postérieur (notons-le AP), ou chez l’homme haut du corps contre bas du corps. Cela signifie qu’il y a des gènes spécifiques pour le haut du corps, et d’autres spécifiques pour le bas du corps. Le second groupe de gènes est le groupe proximal-distal (PD), qui correspond à la proximité avec le “centre du corps”. Notez d’ailleurs que les mains, les pieds et … le penis sont des structures distales. Et de fait, l’étude montre qu’ils expriment les mêmes marqueurs génétiques. Le troisième groupe de gènes est le groupe intérieur du corps contre extérieur (IE) du corps.

Les cellules ont donc un système de coordonnées qui leur indique où elles se trouvent dans le corps. Le New York Times appelle cela un GPS cellulaire; c’est un peu faux car le système de coordonnées est intrinsèque aux cellules, c’est davantage un code postal cellulaire. La figure ci-dessus (tirée du New York Times) illustre les trois systèmes avec deux exemples : le gros orteil (en haut à droite), qui est postérieur (bas du corps), distal et extérieur, et le poumon (en bas à gauche), qui est antérieur (haut du corps), proximal (proche du centre) et intérieur. Avec mes notations précédentes, le code “postal” cellulaire du gros orteil est donc PDE (Postérieur, Distal, Exterieur),  celui du poumon API; celui de la paume de la main serait ADE, celui du cuir chevelu APE, …

Pourquoi et comment se mettent en place ces marqueurs spécifiques ? Vous le savez peut-être, mais les différentes parties du corps sont caractérisées au stade embryonnaire par des expressions de gènes très particuliers, appelés les gènes Hox. Ces gènes sont spécifiques à certaines parties du corps : il y a par exemple des gènes Hox qui sont caractéristiques de la tête, d’autres du tronc … Si vous jouez un peu avec les gènes Hox, vous pouvez produire des mutants étranges, comme des mouches avec des ailes en plus, etc … Les chercheurs ont donc cherché des traces de ces gènes Hox dans tous ces fibroblastes. Et ils en ont trouvé : parmi les gènes définissant les positions des fibroblastes, il y a de nombreux gènes Hox. Et ces gènes correspondent bien à la position à la fois dans l’adulte et l’embryon : les gènes Hox activés dans la partie antérieure de l’embryon restent exprimés dans les fibroblastes dans la partie antérieure du corps. Autre exemple, le gène HoxA13, gène du développement des structures distales, est allumé dans les cellules des doigts, du pied, et du prépuce. On pense que c’est parce que ce gène pourrait jouer un rôle dans la physique de la formation de structures “en doigt” justement.

Cela suggère un modèle à la fois simple et profond : lors du développement embryonnaire, des gènes comme les gènes Hox sont allumés. Ces gènes semblent rester allumés tout au long de la vie et sont des marqueurs de la position des cellules dans le corps.

Complément :

Comment les cellules du cuir chevelu savent-elles qu’elles doivent produire un cheveu, alors que les cellules du bas du dos ne vont produire qu’un petit duvet ? Deux mécanismes sont possibles a priori :

• soit les propriétés des cellules sont intrinsèques : il y a des marqueurs génétiques spécifiques de la position dans le corps comme il y a des marqueurs génétiques caractéristiques des cellules du coeur ou du foie. Une cellule du cuir chevelu est alors par nature une cellule du cuir chevelu : si vous transplantez un morceau de cuir chevelu sur votre genou, vous pourriez y faire pousser des cheveux.
• soit les propriétés des cellules sont plus dépendantes du contexte extérieur. Les cellules du cuir chevelu savent où elles sont car elles reçoivent en permanence des signaux leur disant : ” vous êtes des cellules du haut du crâne”. Dans ce cas, les cellules de la peau ont un destin beaucoup plus “flexible” : si vous transplantez des cellules du cuir chevelu sur le genou, elles “liront” le contexte “genou” et se comporteront comme des cellules du genou.

Les cellules superficielles de la peau se comportent de la seconde façon : on a montré chez le poulet que la peau transplantée produit des plumes identiques à la peau locale. C’est pour cela que Rinn et al. se sont intéressés à des cellules de la peau plus profonde, qui justement doivent donner cette identité locale. Ils ont aussi prélevé des cellules d’organes internes pour comparaison.

La figure A ci-contre montre les différents endroits où les cellules ont été prélevées sur un patient. La figure B montre leurs données à l’aide d’une technique appelée “clustering” . Le tableau avec des cases rouges et vertes est une représentation symbolique des expressions génétiques des cellules. Chaque colonne correspond à une cellule, chaque ligne à un gène donné; la couleur à l’intersection d’une ligne et d’une colonne correspond au niveau d’expression du gène dans une cellule (rouge exprimé, vert non-exprimé). Ensuite, on réordonne informatiquement les cellules et les gènes pour essayer de former des groupes de cellules exprimant les mêmes gènes (ce qui correspond à réordonner les lignes et les colonnes dans le tableau pour fabriquer des zones où la couleur rouge et verte est homogène). On en tire un arbre d’expression génétique (figure C) qui compare les expressions des différentes cellules. Plus des cellules sont proches dans cet arbre, plus elles ont des expressions génétiques similaires. Ici, il faut comparer la figure C et la figure A; on voit très clairement que les cellules d’endroits proches se trouvent au même endroit dans l’arbre. Ainsi, toutes les cellules prélevées sur le tronc sont ensemble; les cellules prélevées sur les bras sont aussi regroupées dans l’arbre. Cela signifie donc qu’il y a des expressions génétiques caractéristiques des endroits différents du corps et confirme l’hypothèse de marqueurs génétiques intrinsèques portés par les fibroblastes : les cellules du corps savent leur position car elles expriment des gènes caractéristiques de leur position.

Ensuite, les chercheurs ont trouvé des marqueurs plus fins. C’est le moment de faire un petit apparté sur le système de coordonnées utilisé en biologie du développement. Le corps des vertébrés est organisé selon essentiellement trois axes :

• antero-postérieur (appelee aussi rostro-caudal), qui est en gros l’axe du tube digestif ou l’axe tête queue
• dorso-ventral,  qui est en fait l’axe correspondant à la “gravité” chez l’animal adulte. Le dos correspond à la partie tournée “vers le haut” de la plupart des animaux, le ventre est tourné vers le bas.
• proximal-distal. Celui-là est moins connu. C’est l’axe qui correspond à “l’éloignement” du tronc principal. Il est utilisé en particulier pour décrire les membres. Considérez un bras par exemple. L’épaule fait partie du bras mais est collée au tronc, tandis que la main, elle, est au bout du bras, donc est éloignée du tronc. On dit que l’épaule est plutôt proximale, tandis que la main est plutôt distale.

Définir les positions le long de ces axes peut être un peu sioux chez l’animal adulte, particulièrement chez l’homme. Par exemple, le pied n’est pas plus postérieur que la cuisse, mais est plus distal. Il faut penser d’un point de vue “évolutif” : chez la majorité des animaux, le pied et la cuisse sont au même niveau sur l’axe antéro-postérieur; mais chez l’homme, du fait de la bipédie, l’axe antéro-postérieur est en gros parallèle à l’axe distal-proximal.

Les chercheurs ont donc cherché s’il y avait des expressions génétiques caractéristiques de chacun de ces axes. Notez que cela devient un peu plus subtil car il y a de la combinatoire. Par exemple, pieds et mains sont des structures distales, mais le pied est plus postérieur que la main.

Résumé de l’analyse : il y a des marqueurs génétiques très clairs pour l’axe antero-postérieur et l’axe proximal-distal, mais pas pour l’axe dorso-ventral. Il y aussi un marqueur très clair pour les cellules de la peau vs les cellules intérieures (pas une grosse surprise). Le regroupement antero-postérieur est le plus visible : sur l’analyse des expressions génétique ci-contre, les cellules prélevées au-dessus du nombril (bleu) et celles au-dessous (vert) se regroupent entre elles.

L’étude de l’axe proximal-distal a été faite en regardant les expressions génétiques tout le long du bras ou de la jambe. Là encore, on voit un regroupement très clair : il y a une différence génétique entre les cellules de la main et les autres (voir ci-contre). C’est un peu surprenant quand on y pense : génétiquement, les expressions génétiques des cellules de la paume et du dessus de la main, aux pilosités très différentes, sont plus proches que celles entre les cellules du dessus de la main et de l’avant-bras par exemple.

Les chercheurs ont alors essayé de regrouper les expressions génétiques des différentes parties du corps  en s’intéressant uniquement aux marqueurs proximaux-distaux découverts sur leur étude du bras. Le résultat est présenté sur la figure ci-dessous.

La figure de gauche montre un regroupement fait entre les cellules du bras et de la jambe. On s’aperçoit alors que génétiquement, les cellules de la main et du pied se rassemblent, bien qu’elles soient sur des membres différents. Pour ces marqueurs, une cellule de la main est donc plus proche d’une cellule du pied que d’une cellule du bras. La figure B montre le regroupement effectué en incluant toutes les cellules du corps. Le groupe intéressant est tout à droite : Fng signifie “finger” (doigt), Ft signifie “foot” (pied) et Frsk signifie “Foreskin” (prépuce). Là encore, on voit le regroupement des doigts et des pieds, mais avec une autre structure du corps : le zizi ! Génétiquement les cellules du bout du pénis ressemblent donc plus aux cellules des mains et des pieds qu’aux cellules du reste du corps… Et si vous avez eu le courage de lire jusque là, vous avez le droit de vous poser la même question un peu salace que moi : compte-tenu de leurx expressions génétiques similaires, cela signifie-t-il que la taille du zizi est corrélée à celle des doigts ?

Référence :
Rinn et al., Anatomic Demarcation by Positional Variation in Fibroblast Gene Expression Programs, Plos Genetics (article en accès libre)

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Billet publié le Sunday, June 15th, 2008 à 4:13 pm dans les catégories Biologie, Developpement, Genetique. Lien vers le flux de commentaires : RSS 2.0 . Vous pouvez laissez un commentaire, ou faire un rétrolien.