De la pression, du développement et du cancer
Des travaux récents soulignent l’importance d’effets purement physiques dans la régulation des gènes.
L’un des processus de développement les mieux compris et les plus étudiés est la segmentation de la drosophile (déjà évoquée dans ces deux billets), illustré sur l’image ci-contre. Au cours de ce processus apparaissent dans l’embryon des motifs d’expression génétiques périodiques, “en bandes” qui définissent les futurs segments de l’insecte.
Ce processus est une illustration biologique parfaite de ce que je qualifierais de paradigme (actuel) de biologie du développement, qu’on peut résumer en trois points :
- tout gène exprimé localement est sous le contrôle d’autres gènes,
- l’information génétique initiale déclenchant le processus est déposée par la mère dans l’oeuf
- le tracé d’immenses cartes de régulations génétiques sera nécessaire et suffisant pour expliquer le développement.
Cette vision est en train de changer tout doucement, sous l’influence de travaux de chercheurs français notamment [1].
Citons deux exemples récents dans des domaines assez différents.
J’avais déjà évoqué dans un billet précédent les travaux de Patrick Lemaire. Son équipe travaille sur un animal appelé Ciona intestinalis, qui, bien qu’ayant l´allure d’une espèce de plante marine à l’état adulte, est en fait un cousin proche des vertébrés. Lemaire et son équipe mènent une approche assez systématique du développement de Ciona : ils ont notamment développé un modèle 3D de développement de l’embryon de l’animal jusqu’au stade 32 cellules répertoriant un maximum d’informations sur les gènes exprimés (le logiciel s’appelle 3D virtual embryo et peut se télécharger ici, il y a des versions Windows, Linux et Mac)
. Le logiciel n’est pas qu’un super jeu vidéo pour geek biologiste : ils l’ont utilisé pour mesurer différents paramètres physiques de l’embryon, comme par exemple la géométrie des cellules ou leur volume au cours du développement. En étudiant ces différentes données physiques, ils ont corrélé les expressions génétiques dans différentes cellules aux aires de surface de contact entre cellules voisines (typiquement : si deux cellules ont une surface de contact supérieur à S, elles expriment le gène A, sinon elles expriment le gène B). Ils ont alors essayé expérimentalement de changer la physique de l’embryon, en augmentant les surfaces de contact entre cellules artificiellement. Miracle : lorsque l’on change juste les surfaces de contact entre cellules (par exemple en les tassant un petit peu), on arrive effectivement à changer leur destin cellulaire conformément à leur prédiction et donc à modifier complètement le développement des embryons…
Deuxième exemple : Emmanuel Farge, de l’institut Curie, s’intéresse depuis plusieurs années à l’influence de la pression sur les embryons. Il a publié notamment une série de papiers dans lesquels il montre qu’on peut induire la gastrulation (le processus qui change un oeuf en embryon structuré par un axe antéro-postérieur) chez la mouche simplement en appuyant sur l’embryon ! Loin d’être un artefact, la réponse génétique (induction du gène twist) à une pression pourrait être le mécanisme essentiel derrière la gastrulation de la mouche : en effet, la gastrulation se caractérise par une réorganisation cellulaire importante, ce qui génère moult flux de cellules, formations de feuillets et donc forcément génération de contraintes internes dans l’embryon.
Farge s’intéresse aussi au cancer du colon, et a publié la semaine dernière un résultat assez spectaculaire dans la nouvelle revue HFSP Journal. Le résultat est à dire vrai assez cauchemardesque quand on y pense : Farge et son équipe ont montré chez des souris qu’en appuyant sur des cellules, on active l’expression de certains oncogènes, ces gènes impliqués dans les cancers. On imagine alors très bien l’effet “boule de neige” dans la genèse du cancer : imaginons qu’une cellule se dérègle et devienne alors “sensible” au cancer sans être encore cancéreuse ( c’est possible en perdant par exemple un gène qui “réprime” les oncogènes). De petites modifications de pression (le transit intestinal suffirait !) favorisent l’expression des oncogènes, qui rendent alors la cellule effectivement cancereuse. La tumeur commence à grossir alors, ce qui augmente encore la pression, et le système s’emballe de façon desastreuse …
Les implications de ces travaux sont évidemment fascinantes :le jeu de miroir entre expressions génétiques d’un côté et mécanique de l’autre (mouvements cellulaires, pressions) pourrait être la clé pour expliquer le développement. Ce qui est aussi intéressant dans cette approche est qu’elle offre une alternative à la la recherche systématique de tous les gènes impliqués : si on arrive à corréler une propriété physique à un type cellulaire, on pourra comprendre, modéliser et le cas échéant modifier le développement sans aller plus loin dans l’analyse de la machinerie génétique (haro sur le réductionnisme fondamentalisme 
). Et on se prend aussi à rêver de nouvelles stratégies thérapeutiques si la physique est également un facteur important dans le développement des cancers….
Références
A quantitative approach to the study of cell shapes and interactions during early chordate embryogenesis.
O. Tassy, F. Daian, C. Hudson, V. Bertrand and P. Lemaire.
Current Biology. 2006 Feb 21;16(4):345-58.
Mechanical induction of Twist in the Drosophila foregut/stomodeal primordium. Farge E. Curr Biol. 2003 Aug 19;13(16):1365-77.
Mechanical factors activate ?-catenin-dependent oncogene expression in APC1638N/+ mouse colon
Joanne Whitehead, Danijela Vignjevic, Claus Fütterer, Emmanuel Beaurepaire, Sylvie Robine and Emmanuel Farge
Human Science Frontier Journal, 2008
Un article sur le site du CNRS sur les travaux de l’équipe de Farge
[1] Je ne crois pas que leur nationalité relève du hasard …
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October 6th, 2008 at 02:24
deux commentaires en passant,
en fait si c’est la pression qui est “inductive”, on ne peut plus parler de gènes “du développement”, parce que la pression (c’est à dire la contrainte, en fait) est définie par les propriétés matérielles (loi de comportement) et les termes de source. Donc en réalité, tout ce qui concourt à la visco-élasticité du matériau est un gène “du développement” (la preuve : ces enfants nains simplement parce que les cartilages sont trop denses)
Le pb c’est qu’on a hérité du passé toute cette doctrine des inductions, des instructions, etc.. donc on exerce une force, et on a l’impression que “ça induit” comme si la pression était une flèche de plus dans une grande cascade d’inductions, alors que c’est pas ça : la matière vivante est une pâte active, et comme vous l’écrivez vers la fin d’une certaine façon, il suffit de réécrire le scalaire “concentration du produit induit” en fonction des forces, pour former une équation fermée, sans le gène, qui est purement physique et explique le développement
exemple, soit un agent chimiotactique tel que sa concentration est proportionnelle à la pression : C~P, alors grad (C)~alfa.grad(P) mettez le terme de chimotactisme comme terme de force dans l’équation de Stokes :
nulaplacien (V)-grad(P)=agrad(P)+source, et vous obtenez simplement une équation de Stokes re-scalée, avec une viscosité plus petite.
ça veut dire quoi : que la matière vivante est une pâte, qui coule mieux dans la direction où y’a des expressions de facteurs de croissance; et vous pouvez faire ça terme par terme avec tous les termes de la mécanotrandsucrion (cisaillement etc.) et vous obtenez simplement une équation de comportement de type newton, avec une viscosité de cisaillement ou de dilatation qui dépend du facteur de mécanotransduction, et tout devien ttrès simple.
Pour info un numéro entier d’un journal uniquement sur l’approche physique du développement : Int. J. Dev. Biol. 50, (2006).
en particulier un papier S. Papageorgiou, Int. J. Dev. Biol. 50, 301 (2006).
sur un modèle complètement physique d’expression colinéaires de gènes Hox,
pour appuyer votre remarque : “Cette vision est en train de changer tout doucement” (voir ausi B. I. Shraiman, PNAS, 102, 8 (2005).)
[Reply]
October 6th, 2008 at 13:31
[...] publie un joli billet “De la pression, du développement et du cancer” qui m’a fait bien rigoler, surtout avec son “haro sur le réductionnisme [...]
October 7th, 2008 at 14:08
ça n’a pas beaucoup d’intérêt ce que dit ce monsieur. J’ai l’impression que le dernier commentateur ne sait pas ce qu’est un matériau visqueux, ni que la pression n’est définie que dans les liquides, et les solides incompressibles (nu=1/2 dans la loi de Hooke).
Ah oui, les spécialistes de ces questions sont moins affirmatifs que cet amateur s’agisant d’hydrodynamique; voir par exemple
“Analysis of tissue flow patterns during primitive streak
formation in the chick embryo”
Cheng Cuia, Xuesong Yangb, Manli Chuaib, James A. Glaziera, Cornelis J. Weijerb,
p39: “The
large scale and symmetry of these flow patterns are
remarkable. Cells, not only move vigorously from the sickle
region towards the site of streak formation as Graeper
described, but also anteriorly and laterally away from the
site of streak formation, forming large-scale closed loop
flows, which strongly resemble flows in fluids.”
p41 “However, closer observation revealed that the
streak still elongates due to posterior extension of the streak,
as is evident from the velocity flow field (compare flows in
Figs. 4C and F).”
p43 Our observations of the cell flow patterns do not indicate
whether all or only some cells move actively. Since the cells
in the epiblast form a tightly connected epithelial sheet, local
movement of one group of cells requires other cells to
rearrange in order to maintain the integrity of the epithelial
sheet. In this sense, cell flow patterns very much resemble
flow patterns in a fluid, where viscosity controls the
interactions and flow properties.
p47
“The signal from the hypoblast
could polarise the cells, resulting in anterior movement and
rotational cell flows analogous to the counter-rotating fluid
flows known as Raleigh–Beénard convection rolls in a fluid
heated between two plates (Bodenschatz et al., 2000). The
biological equivalent of the temperature gradient would be
the hypoblast signal that polarises cells movement.”
etc. etc.
[Reply]
October 9th, 2008 at 06:44
@ vf : sur cette histoire d’induction, je crois que cela vient de la culture actuelle des biologistes en fait, on revient au problème du réductionnisme comme méthode d’études de la biologie. Je connais assez bien tous les travaux sur les réseaux génétiques : ce qui est frappant est que tout le monde parle tout le temps de “feedback” et cie, la systems biology essaie de faire des modèles, … sans voir la conséquence naturelle de cette description : ce qui compte réellement, c’est les feedback, pas les gènes, et on comprendrait beaucoup mieux les systèmes en faisant des modèles phénoménologiques (gros mot en biologie) plutôt que d’essayer d’inclure tous les gènes possibles et existant dans un énorme modèle à 300 gènes. C’est d’ailleurs pour cela que je suis assez pessimiste sur mon propre domaine : un jour ou l’autre, les gens vont bien se rendre compte qu’on ne comprend pas mieux un système en essayant de simuler toutes ses composantes explicitement (s’ils pouvaient comprendre aussi qu’on peut faire faire n’importe quoi à un modèle avec 300 variables, et donc que ce n’est prédictif en rien, ce serait déjà un progrès aussi ).
[Reply]
October 9th, 2008 at 14:30
ce qui m’étonne, c’est le manque de culture de ces choses-là, chez les étudiants en biologie et même certains chercheurs. Certains pensent que tout est déterminé par la génétique, et qu’à la rigueur, la physique arrive par dessus,comme quelque chose d’épigénétique, comme une régulation en plus. c’est pour ça que j’ai proposé le mot hypogénétique : il y a beaucoup d’aspects du développement qui sont hypogénétiques : il s’imposent à tous les gènes. la symétrie droite gauche, implique qu’avec les mêmes gènes la nature fait un bras droit ou gauche, très différent; cette symétrie s’applique à tout; l’inversion inside-out, implique qu’avec les mêmes gènes, on fait un bras ou un poumon (les bronches, c’est une sorte de main retournée comme un gant, la preuve tous ces animaux qui respirent par la peau); de même la rotation corticale de l’ovocyte, qui est à l’origine du croissant de Rauber, et donc du plan d’ensemble des vertébrés est induite par l’entrée du spermatozoïde, c’est un phénomène physique, global, qui s’impose à tous les gènes. Aucun réseau génétique ne peut décrire toutes ces choses là, elles sont topologiques. de même, certains biologistes n’ont pas l’air de bien savoir qu’il y a des variables essentielles et inessentielles en physique et que le même comportement générique peut être obtenu avec plein de gènes différents. sans parler de la notion de bifurcation, qui n’a pas l’air de diffuser facilement. C’est justement parce que certains phénomènes sont génériques, que la biologie peut faire à peu près la même chose (utile) sur des animaux ou des végétaux très différents. Vous avez tout à fait raison, le modèle phénoménologique contient moins de variables (exemple : la forme ronde d’un melon R=cte a une seule variable; quel réseau génétique “explique” la forme ronde du melon?, sinon un simple modèle de croissance biomécanique)
bonne journée
[Reply]
October 10th, 2008 at 11:29
[...] le mauvais quote mining de vf chez Tom qui m’a fait penser à chercher les dernières publis de Weijer et al. Intéressant [...]
October 10th, 2008 at 15:25
Figure 6 de l’article de Phillip Keller, on trouve l’abstract par exemple ici:
http://coffeeandsci.wordpress.com/2008/10/10/reconstruction-of-zebrafish-early-embryonic-development-by-scanned-light-sheet-microscopy/
Dans l’article original, on voit l’écoulement hyperbolique avec les recirculations qui se séparent d’un point neutre, il me semble que le pattern en vert est exactement la vue d’une des animations de mon site (http://www.msc.univ-paris-diderot/~vincent). Le point neutre n’étant pas bien centré (comme dans mon modèle), la tête et la queue n’ont pas la même forme.
Mais comme disait Frédéric Dard : “l’illusion est trompeuse, et la réalité bien davantage”
[Reply]
October 13th, 2008 at 02:13
[...] Et il n’a rien dit le petit cachottier ! En fait il en a parlé, mais planqué dans un commentaire chez Tom. Une telle annonce ça méritait un post à [...]
October 14th, 2008 at 16:33
Figure 1 de l’article
Cooperation of polarized cell intercalations drives convergence and extension of presomitic mesoderm during zebrafish gastrulation, Chunyue Yin, Maria Kiskowski, Philippe-Alexandre Pouille, Emmanuel Farge, and Lilianna Solnica-Krezel, The Journal of Cell Biology, Vol. 180, No. 1, 221-232
voit également un point hyperbolique (regarder les flèches des champs de vecteur, on voit très bien les enroulements) avec 4 tourbillons
voir également texte :
“PIV analyses of the wild-type (WT) gastrula revealed that cells at different positions of the field exhibited distinct speeds and directions of movements (Fig. 1, B and C). In the axial mesoderm, ML cell movements were toward the field center, whereas AP movements were away from the center.”
curieusement, l’article se trouve à l’adresse
http://coffeeandsci.wordpress.com/2008/10/14/cooperation-of-polarized-cell-intercalations-drives-convergence-and-extension-of-presomitic-mesoderm-during-zebrafish-gastrulation/#more-1143
Bref, tout le monde voit quatre enroulements s’éloignant d’un point hyperbolique…
[Reply]
October 15th, 2008 at 08:01
Il y a un article paru dans science du 9 octobre qui regarde TOUS les mouvements cellulaires pendant les premières 24 h (et donc en particulier le début de la gastrulation). Voilà qui devrait permettre d’alimenter le débat (j’en ferais bien un billet en fait).
[Reply]
October 15th, 2008 at 08:26
[...] 15, 2008 par Oldcola Vincent Fleury semble en train de vouloir mettre de l’eau dans son vin. Ou il ne sait pas ce qu’est un vortex ? Ou il ne se rappelle pas ses petit schémas [...]
October 15th, 2008 at 11:13
@ Vekris pas compris… ou c’est peut-être vous qui ne connaissez pas la définition de la vorticité.
@Tom: les mouvements diffèrent pour la phase d’invagination à travers le balstopore/primtive streak, autrement pour le mouvement d’applatissement hyperbolique avec formations de quatre recirculations, c’est idem pour tous les vertébrés, à quelques nuances de détail près, me semble-t-il (poursuite et fin de la collision droite-gauche, avec extension haut-bas)
L’écoulement hyperbolique est élongationnel au voisinage du point col (donc affine), et les composantes de vorticité “plus loin” induisent les parties non-affines, donc ici enroulées qui vont former bassin+pattes arrières, épaules+pattes avant.
[Reply]
October 16th, 2008 at 02:58
[...] pas le seul exemple que l’on trouve dans la biblio; peut-être que d’autres bloggers, plus intéressés que moi par la MS cellulaire, proposeront d’autres papiers du même genre. Même si les approches molécularistes du genre [...]
October 16th, 2008 at 04:20
quel paradoxe, ce fil : on traite d’une des choses les plus importantes pour nous humains : comment on est faits, et d’où ça vient qu’on a ds bras des jambes une tete etc. ça devrait être le sujet le plus enrichissant humainement, et celui qui nous élève collectivement vers un peu mieux que nous même, et au lieu de cela, des clics à droite à gauche (mon Dieu, Wikipedia, encore) juste pour casser-casser.
Quel moyen trouver, pour que des gens puissent débattre de façon un peu plus élevée, de questions aussi belles et essentielles?
[Reply]
October 17th, 2008 at 09:15
Compte tenu de l’impossibilité de débattre sur ce sujet, j’ai mis sur mon site un résumé http://www.msc.univ-paris-diderot.fr/~vincent/Enresume.htm, qui vous explique quelques subtilités de ce problème (toujours le même : la formtion du plan d’ensemble, pendant la gastrulation). Ceux qui ne sont pas lassés par le sujet, y trouveront peut-être certaines réponses à certaines questions. On ne peut pas discuter avec des personnes qui piochent au hasard de wikipedia des arguments; je ne vous dis pas ce que je penserais d’un collègue de bureau qui m’opposerait des bouts de wikipedia placés en lien, comme argument. Imaginez ça dans votre propre domaine.
Il faudra un jour que Enro, passant à la radio pour parler des blogs, nous fasse un commentaire sur les blogs considérés comme moyen de torture.
Amitiés.
[Reply]
October 17th, 2008 at 09:42
Merci pour le lien .
Pour ma part, je pense que ce genre de polémiques devrait se régler dans les revues, à coup de lettres relues par les pairs et de réponse des auteurs; pas sur le web, qui n’est pas à proprement parler un “cadre vertueux”.
Encore faut-il que les revues acceptent de publier les papiers, ce qui est un problème non négligeable.
[Reply]
October 17th, 2008 at 10:06
certes, mais il n’y a plus aucune polémique dans la littérature concernant le point hyperbolique lûi même et la présence de tourbillons, la polémique concerne, en l’espèce, quelqu’un qui n’a jamais rien produit dans le domaine.
[Reply]