La taphonomie (du grec “taphos”, enfouissement, et “nomos”, loi) est la discipline de la paléontologie qui étudie tous les processus qui interviennent après la mort d’un organisme jusqu’à sa fossilisation ainsi que la formation des gisements fossiles. (selon wikipedia)

Bref, la taphonomie, c’est la science de la décomposition du vivant, du retour à la poussière. Et un papier tout à fait amusant paru récemment dans Nature m’a permis de découvrir cette discipline et les controverses (semble-t-il houleuses) associées. Délectons nous donc d’une bonne polémique scientifique à petit goût de pourri.

Notre histoire commence semble-t-il en 2009. Mark Purnell et Philip Donoghue signent une revue dans Bioessays dans laquelle ils tapent (un peu) sur les doigts de leurs collègues paléontologues. Le motif ? La trop grande liberté d’interprétation des fossiles.

Par définition, un fossile est en effet une créature décomposée (ci-contre, pourrissement d’Amphioxus). On peut donc s’attendre à ce que certains tissus (notamment les tissus les plus mous) ne soient jamais très bien conservés, voire carrément absents d’un cadavre fossilisé. Or absence de preuve d’un organe n’est pas preuve de l’absence de cet organe : ce n’est pas parce qu’on ne voit pas un cerveau ou un coeur que l’animal en question en était dépourvu. Durnell et Donoghue reprochent en fait à certains de leurs collègues paléontologues d’extrapoler certains résultats, faisant mine d’oublier qu’on peut donc être gravement induit en erreur par certains fossiles qui auraient “perdu” certaines parties cruciales récemment évoluées.

Durnell himself, dans un article de Nature paru en ligne il y a deux semaines, persiste et signe donc en mettant en évidence le problème de façon spectaculaire et cruciale.
La figure ci-dessous (Figure 1 du papier) illustre le protocole de ce papier : il s’agit d’une étude expérimentale et quantitative de la vitesse du pourrissement de deux animaux, cousins de nous autres vertébrés supérieurs. L’arbre en haut (panneau a) est un arbre phylogénétique indiquant d’une étoile la position dans l’arbre des animaux pourris dans l’étude.

Positionné sur la branche violette gauche de l’arbre, dessiné sur en haut du panneau b, le fameux amphioxus, du groupe de céphalocordés (Taupo en avait fait l’un des héros de son quizz des créatures dégueus et bizarres), qui ressemble de loin à un poisson mais manque en réalité de tout ce qui fait le charme des vertébrés : ni coeur, ni cerveau, ni nageoires médianes (entre autres).
Plus à droite de l’arbre, un vrai vertébré, branche bleu ciel, ammocoete, dessiné en bas du panneau b avec une batterie d’organes plus familiers évolués dans notre branche du vivant, du foie au crâne…

Amphioxus comme ammocoete (tous comme nous autres humains) sont des chordés : leur embryon est doté d’une notochorde, cette structure dorsale rigide et flexible, définissant le plan global d’organisation de leur corps (qui devient chez nous autres la colonne vertébrale au cours du développement). Les traits typiques des chordés sont indiqués par un C sur les deux schémas du panneau b. Vous noterez qu’ ammocoete a d’autres traits typiques : ceux des vertébrés, indiqués par un V. La lignée d’Amphioxus s’est séparée de la nôtre bien avant l’évolution des vertébrés : c’est pour ça qu’il n’est pas doté de leurs traits caractéristiques, et qu’on pense que la structure de son corps est plus proche de celle de l’ancêtre commun des chordés.

Maintenant que se passe-t-il lorsque l’on fait pourrir ces deux animaux ? Les différents organes ne disparaissent pas aléatoirement, au contraire (et c’est fâcheux) les traits les plus “modernes”, ceux ayant évolué le plus récemment, ceux indiqués par un “V”, disparaissent en premier. A la fin des fins, lorsque tout est décomposé, ne restent que des traits très primitifs. D’un point de vue pratique, un animal qui se décompose a donc l’air de “remonter” le temps pour ressembler à son ancêtre : pour plagier une maxime célèbre de biologie, la taphonomie récapitule la phylogénie.

Imaginez donc maintenant que vous trouviez un fossile d’un animal ne présentant que des traits primitifs. A la lumière de ces résultats, comment être sûr qu’il était vraiment primitif, et pas un animal plus évolué ayant perdu des traits modernes par décomposition ? Ou, comme le dit Donhogue à Nature News:

Voilà un résultat qui va certainement ennuyer pas mal de paléontologistes qui ont interprété certains fossiles de façon plutôt légère. Un certain nombre de fossiles que nous pensions être des vertébrés primitifs sont juste bons à mettre à la poubelle et ne nous disent rien sur l’évolution des traits des vertébrés.

Ouéé, du sang, de la sueur, des larmes, du pourri, voilà une VRAIE controverse scientifique comme on les aime, ça nous change un peu des créationnistes et des climato-sceptiques …

Références

1. L’article de Nature News dont est tiré la première photo
2. Sansom, R. S., Gabbott, S. E. & Purnell, M. A. Nature advance online publication doi:10.1038/nature08745 (2010).
3. Donoghue, P. C. & Purnell, M. A. BioEssays 31, 178-189 (2009). | Article | PubMed

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On peut constater la présence de deux “vortex” (ou tourbillons) de cheveux, se rencontrant au sommet de son crâne pour former une petite crête de cheveux très mimi.

Ma fille est une exception : comme je le disais dans ce billet déjà ancien , la plupart des gens n’ont qu’une seule spirale de cheveux au sommet du crâne, et environ 90% des gens ont une implantation dans le sens des aiguilles d’une montre. Cependant, il se trouve aussi qu’il y a corrélation entre l’orientation de la spirale et la latéralité : chez les gauchers, la proportion de spirales dans le sens des aiguilles d’une montre tombe à 56%. Cela signifie-t-il que ma fille sera ambidextre ? En tous cas, elle se sert beaucoup de sa main gauche.

Tout cela pose la question de la symétrie et de l’asymétrie entre les parties gauches et droites du corps. Problème biologique fascinant : membres et aspects extérieurs sont à peu près symétriques, alors que les organes internes sont asymétriques. Comment tout cela se met-il en place au cours du développement ?

Si la question la plus mystérieuse à mon sens reste celle de la symétrie du corps (notamment comment elle est maintenue au cours du développement), beaucoup de travaux se sont penchés sur les mécanismes derrière l’asymétrie interne. La brisure de symétrie gauche-droite est très précoce au cours du développement. L’une des premières manifesations claires est l’expression de gènes spécifiques au côté gauche, tels que le bien nommé gène Lefty, ou encore Nodal dont on voit l’expression ci-dessous sur plusieurs embryons de différents animaux (image tirée de pharyngula)

Si les choses ne sont pas encore très claires, il semble néanmoins que les mécanismes de mise en place de cette asymétrie gauche-droite soient essentiellement physiques. Une première hypothèse pour la stabilisation du système Lefty Nodal, serait un mécanisme de réaction-diffusion, type mécanisme de Turing [Solnica-Krezel, 2003]. Mécanisme simple en théorie probablement utilisé par l’évolution plusieurs fois dans des formations de motifs biologiques tout à fait différents [1].

Cependant, si un tel mécanisme explique l’émergence et le maintien durable de cette asymétrie (au niveau des expressions génétiques), il n’explique pas comment l’orientation interne est toujours plus ou moins la même d’un individu à l’autre – ainsi avons-nous quasiment tous notre coeur à gauche.
Cette brisure de symétrie primordiale est elle aussi définie lors du développement, et deux mécanismes physiques possibles ont été décrits :
- la mise en place précoce d’une circulation asymétrique de fluide dans l’embryon. Par exemple, chez le poisson-zèbre, on a pu observer et étudier un tourbillon de fluide dans une petite vésicule appelée vésicule de Kupffer. C’est le sens de ce tourbillon (vers la gauche ou vers la droite) qui déterminerait la future symétrie interne, en concentrant certaines protéines d’un côté de l’embryon. Ce tourbillon de fluide est contrôlé par des rotations de petits cils à l’intérieur de cette vésicule (on peut voir une vidéo des cellules ciliées chez la souris )
- de façon encore plus précoce, une série d’expériences fascinantes a montré comment l’asymétrie gauche droite était influencée par un flux d’ions hydrogènes et potassium à l’intérieur de l’embryon, créant ainsi une différence de potentiel entre la gauche et la droite [Levin et al.,2002]. Ce flux d’ions (et donc le champ électrique associé) se mettrait en place dès les premières divisions cellulaires dans l’embryon !

Plus tard au cours du développement, des mécanismes se mettent en place pour renforcer ou au contraire annihiler cette asymétrie gauche-droite définie précocement. Par exemple, on pense que l’asymétrie droite-gauche est compensée par certains mécanismes moléculaires pour assurer un développement bien symétrique : on a pu montrer qu’ en supprimant dans l’embryon l’action d’une molécule appelée acide rétinoique, les vertèbres poussent plus vite d’un côté que de l’autre, aboutissant à des embryons tordus [Vermot et Pourquié, 2005]! J’avais également parlé il y a deux ans de ces asymétries étranges dans les organes vestigiels des mammifères marins : les “jambes” vestigielles de gauche sont bien plus grandes que celles de droite.

La symétrie gauche-droite est donc un problème tout à fait fascinant, et plein de jolies questions à l’interface physique biologie. Je trouve tout à fait amusant par exemple de penser que c’est un tourbillon de fluide à l’interieur de l’embryon qui détermine l’asymétrie gauche-droite, qui se traduit in fine par une implantation en tourbillon des cheveux au sommet du crâne ! Il faut dire que par “essence”, une chiralité, c’est physiquement une orientation de tourbillon. Mais par quel mécanisme peut bien se former ce tourbillon de pilosité crânienne ? Pourquoi ma fille en a-t-elle deux ? Mystère total …

Références :

Solnica-Krezel L. (2003) Vertebrate development: taming the nodal waves. Curr Biol. 13(1):R7-9.

Nonaka S, Yoshiba S, Watanabe D, Ikeuchi S, Goto T, et al. (2005) De novo formation of left–right asymmetry by posterior tilt of nodal cilia. PLoS Biol 3(8): e268.

Levin M, Thorlin T, Robinson KR, Nogi T, Mercola M. (2002) Asymmetries in H+/K+-ATPase and cell membrane potentials comprise a very early step in left-right patterning. Cell. 111(1):77-89.

Vermot J, Pourquié O. (2005) Retinoic acid coordinates somitogenesis and left-right patterning in vertebrate embryos.Nature.435(7039):215-20.

[1] c’est probablement ce qui se passe dans les formations des plumes décrites par Taupo dans ce billet, avec le système Shh/Bmp en lieu et place de Lefty/Nodal . Il est intéressant de noter d’ailleurs que c’est un exemple potentiel de convergence évolutive pour des mécanismes de stabilisation de “patterns”. Les contraintes physiques sur l’évolution, ce n’est pas que la gravité et l’utilisation des atomes, c’est aussi que des programmes de développement peuvent avoir des similarités parce qu’il n’y a pas 36 000 manières physiques de faire des structures auto-organisées.

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Abattre l’Empire State Building avec une chaîne de dominos

Stephen Morris est une espèce d’Yves Couder torontien. Avec une chaîne Youtube en plus. L’idée ici est qu’un domino qui tombe peut entraîner dans sa chute un domino 50% plus grand. D’où une jolie chaîne de culbute !

La Gastrulation d’une grenouille

Où comment passer d’un embryon tout rond à un pré-tétard. The BIG moment dans la vie de chacun, où votre futur cerveau (qui est au départ à la surface de l’embryon) se sépare pour de bon de votre derrière en rentrant dans l’embryon par votre futur anus (oui, c’est le cercle qui se forme) …

Une autre vidéo sur un temps plus long qui vous permettra de vous rendre compte à quel point cette étape est cruciale pour la formation du plan d’organisation …

Des zolies levures qui poussent

Il y a énormément de travaux de visualisation d’expression génétique dans la levure, mais très peu de films sur youtube. En voilà un des plus jolis que j’ai trouvés, la protéine jaune a été introduite par biologie synthétique. C’est la chaîne youtube du labo de Nicolas Buchler .

Synchroniser des métronomes, les mains dans les poches

Un effet découvert par Huygens, il y a plus de 350 ans…

La chasse aux bactéries

Amies des bactéries, ces images sont cruelles pour vous. Un lymphocyte part en chasse, écarte les globules rouges et fond sur sa proie …

Un classique : la réaction B-Z

ou Belousov-Zhabotinsky pour les intimes. Un oscillateur purement chimique, un peu de diffusion, et on voit des jolies ondes sur une boîte de Pétri. Un peu similaire au système MinCDE utilisé par les bactéries pour trouver leur centre dont j’avais parlé ici (et dont je ne trouve pas non plus de vidéo sur youtube).

Les 24 premières heures d’un poisson zèbre :

Publiées dans un récent papier de Science, grâce à une nouvelle technique de microscopie (“light sheet”, i.e. feuille de lumière). Des chercheurs de l’EMBL à Heidelberg ont pu visualiser les premières divisions cellulaires et les mouvements de tous les noyaux d’un embryon de poisson-zèbre. Un tour de force prometteur. Voir le site de “l’embryon digital“.

Les premières divisions cellulaires dans un oeuf de drosophile

Admirez la synchronisation au début, et la façon dont les ondes mitotiques se propagent dans l’embryon sur la fin. C’est la chaîne youtube de Thomas Gregor.

Il était une fois l’homme
Pas vraiment une vidéo de sciences, mais une bonne façon de tourner la page sur l’année Darwin.
Je crois que c’est le début de ce générique qui a vraiment suscité mon intérêt pour l’évolution étant enfant; la musique mélancolique de Bach m’a toujours intimidé, la fin réaliste et effrayante reflète tellement bien notre impuissance…

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L’un des processus de développement les mieux compris et les plus étudiés est la segmentation de la drosophile (déjà évoquée dans ces deux billets), illustré sur l’image ci-contre. Au cours de ce processus apparaissent dans l’embryon des motifs d’expression génétiques périodiques, “en bandes” qui définissent les futurs segments de l’insecte.

Ce processus est une illustration biologique parfaite de ce que je qualifierais de paradigme (actuel) de biologie du développement, qu’on peut résumer en trois points :

- tout gène exprimé localement est sous le contrôle d’autres gènes,

- l’information génétique initiale déclenchant le processus est déposée par la mère dans l’oeuf

- le tracé d’immenses cartes de régulations génétiques sera nécessaire et suffisant pour expliquer le développement.

Cette vision est en train de changer tout doucement, sous l’influence de travaux de chercheurs français notamment [1].
Citons deux exemples récents dans des domaines assez différents.

J’avais déjà évoqué dans un billet précédent les travaux de Patrick Lemaire. Son équipe travaille sur un animal appelé Ciona intestinalis, qui, bien qu’ayant l´allure d’une espèce de plante marine à l’état adulte, est en fait un cousin proche des vertébrés. Lemaire et son équipe mènent une approche assez systématique du développement de Ciona : ils ont notamment développé un modèle 3D de développement de l’embryon de l’animal jusqu’au stade 32 cellules répertoriant un maximum d’informations sur les gènes exprimés (le logiciel s’appelle 3D virtual embryo et peut se télécharger ici, il y a des versions Windows, Linux et Mac). Le logiciel n’est pas qu’un super jeu vidéo pour geek biologiste : ils l’ont utilisé pour mesurer différents paramètres physiques de l’embryon, comme par exemple la géométrie des cellules ou leur volume au cours du développement. En étudiant ces différentes données physiques, ils ont corrélé les expressions génétiques dans différentes cellules aux aires de surface de contact entre cellules voisines (typiquement : si deux cellules ont une surface de contact supérieur à S, elles expriment le gène A, sinon elles expriment le gène B). Ils ont alors essayé expérimentalement de changer la physique de l’embryon, en augmentant les surfaces de contact entre cellules artificiellement. Miracle : lorsque l’on change juste les surfaces de contact entre cellules (par exemple en les tassant un petit peu), on arrive effectivement à changer leur destin cellulaire conformément à leur prédiction et donc à modifier complètement le développement des embryons…

Deuxième exemple : Emmanuel Farge, de l’institut Curie, s’intéresse depuis plusieurs années à l’influence de la pression sur les embryons. Il a publié notamment une série de papiers dans lesquels il montre qu’on peut induire la gastrulation (le processus qui change un oeuf en embryon structuré par un axe antéro-postérieur) chez la mouche simplement en appuyant sur l’embryon ! Loin d’être un artefact, la réponse génétique (induction du gène twist) à une pression pourrait être le mécanisme essentiel derrière la gastrulation de la mouche : en effet, la gastrulation se caractérise par une réorganisation cellulaire importante, ce qui génère moult flux de cellules, formations de feuillets et donc forcément génération de contraintes internes dans l’embryon.

Farge s’intéresse aussi au cancer du colon, et a publié la semaine dernière un résultat assez spectaculaire dans la nouvelle revue HFSP Journal. Le résultat est à dire vrai assez cauchemardesque quand on y pense : Farge et son équipe ont montré chez des souris qu’en appuyant sur des cellules, on active l’expression de certains oncogènes, ces gènes impliqués dans les cancers. On imagine alors très bien l’effet “boule de neige” dans la genèse du cancer : imaginons qu’une cellule se dérègle et devienne alors “sensible” au cancer sans être encore cancéreuse ( c’est possible en perdant par exemple un gène qui “réprime” les oncogènes). De petites modifications de pression (le transit intestinal suffirait !) favorisent l’expression des oncogènes, qui rendent alors la cellule effectivement cancereuse. La tumeur commence à grossir alors, ce qui augmente encore la pression, et le système s’emballe de façon desastreuse …

Les implications de ces travaux sont évidemment fascinantes :le jeu de miroir entre expressions génétiques d’un côté et mécanique de l’autre (mouvements cellulaires, pressions) pourrait être la clé pour expliquer le développement. Ce qui est aussi intéressant dans cette approche est qu’elle offre une alternative à la la recherche systématique de tous les gènes impliqués : si on arrive à corréler une propriété physique à un type cellulaire, on pourra comprendre, modéliser et le cas échéant modifier le développement sans aller plus loin dans l’analyse de la machinerie génétique (haro sur le réductionnisme fondamentalisme ). Et on se prend aussi à rêver de nouvelles stratégies thérapeutiques si la physique est également un facteur important dans le développement des cancers….

Références

A quantitative approach to the study of cell shapes and interactions during early chordate embryogenesis.
O. Tassy, F. Daian, C. Hudson, V. Bertrand and P. Lemaire.
Current Biology. 2006 Feb 21;16(4):345-58.

Mechanical induction of Twist in the Drosophila foregut/stomodeal primordium. Farge E. Curr Biol. 2003 Aug 19;13(16):1365-77.

Mechanical factors activate ?-catenin-dependent oncogene expression in APC1638N/+ mouse colon
Joanne Whitehead, Danijela Vignjevic, Claus Fütterer, Emmanuel Beaurepaire, Sylvie Robine and Emmanuel Farge
Human Science Frontier Journal, 2008

Un article sur le site du CNRS sur les travaux de l’équipe de Farge

[1] Je ne crois pas que leur nationalité relève du hasard …

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Imaginez que vous soyez un biologiste d’une autre planète, et que vous arriviez pendant la coupe du monde de foot. Comment vous y prendriez-vous pour comprendre les règles du jeu ? En biologie classique, vous prendriez des photos du match toutes les 5 minutes. Evidemment, il vous serait quasiment impossible de déduire quoi que ce soit de ces photos sur les règles : le ballon ne cesserait de bouger de façon apparemement aléatoire d’une photo à l’autre, si vous tombez bien, vous verriez parfois des amas de joueurs se former, ou encore des joueurs glissant par terre sans aucune raison apparente.

Vous pourriez aussi enlever un joueur, le broyer dans un tube à essai, et regarder sa composition chimique. Vous détecteriez alors des expressions génétiques associées, par exemple, au muscle, voire des stéroides ou de l’EPO. Vous en déduiriez le genre de règle suivante : pour jouer au foot, il faut produire de l’EPO.

Tout cela pour dire que le seul moyen de comprendre les règles du jeu est de se concentrer sur les mouvements relatifs des joueurs au cours du temps, et de les suivre de façon quasi continue. D’où l’intérêt de faire des films d’abord et avant tout pour comprendre la mécanique d’interaction, plutôt que de se concentrer sur les expressions génétiques.

Il a ensuite détaillé les nouveaux défis pour le futur de l’acquisition d’image, notamment l’utilisation de la résonance magnétique ou de la belle physique derrière des résonateurs optiques.

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Itai Yanai étudie les différences entre deux espèces de vers, C. elegans et C. briggsae. Ces deux vers sont morphologiquement identiques, mais génétiquement aussi différents que l’homme et la souris ! Yanai a regardé les différences d’expression génétique dans leur programme de développement (d’oeuf fécondé à larve). En effet, selon les stades de développement du ver, certains gènes vont être “allumés” ou “éteints”. Par exemple, quand l’embryon “fabrique” son intestin, les gènes spécifiques à l’intestin sont allumés. Yanai a montré expérimentalement que plus un gène est important dans le développement, plus son profil d’expression est conservé entre les deux animaux. Autrement dit, le gène spécifique à l’intestin va être exprimé de la même façon chez les deux vers. Mais par exemple des gènes “inutiles” dans le développement de l’embryon, comme les gènes de production du sperme, vont être exprimés avec des profils très différents dans les deux animaux. L’intérêt est double :
- cela signifie d’abord que ce n’est pas parce qu’un gène est exprimé qu’il a une fonction,
- au contraire, les gènes exprimés de la même façon, en même temps, chez des espèces très différentes sont probablement les gènes fonctionnels.

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Patrick Lemaire travaille sur un animal marin appelé Ciona Intestinalis. C’est un animal assez fascinant : à l’âge adulte, il ressemble à une plante marine. Mais c’est en fait … un cousin très proche des vertébrés. La larve de Ciona ressemble à un petit tétard ! De plus, c’est un animal assez simple : la larve ne compte qu’ environ 2600 cellules. Et comme notre ami C. elegans le ver (rond), on a pu reconstituer une carte complète des divisions cellulaires depuis l’oeuf fertilisé jusqu’au stade tétard. C’est donc un système idéal pour mener des études d’embryologie, dans l’optique bien sûr de les comparer avec ses cousins vertébrés.

Patrick Lemaire et son équipe ont étudié les expressions génétiques de toutes les cellules de l’embryon durant les premières divisions cellulaires. Leur but est de voir à quel moment des gènes spécifiques (par exemple les gènes spécifiques à l’intestin) vont être exprimés pour la première fois. Lemaire a montré deux résultats intéressants :
- lors des divisions cellulaires successives, les deux cellules filles sont souvent différentes l’une de l’autre, même si elles viennent de la même cellule mère. Cela est dû au fait que souvent, des signaux d’induction spécifiques venant de l’environnement cellulaire proche changent le destin d’une cellule mais pas de l’autre
- l’un des signal quantitatif important pour déterminer l’expression génétique d’une cellule est sa surface de contact avec ses voisines. En changeant cette surface de contact, on peut changer le destin de la cellule. Un bel exemple de paramètre mécanique qui a une influence sur le destin biologique des cellules.

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Oliver Hobert travaille sur la détermination des destins cellulaires des neurones. Il existe beaucoup de types de neurones différents : il veut savoir comment un neurone choisit son type.
Dans ce but, il étudie notre fameux ver qu’on ne présente plus, C.elegans. L’avantage de C. elegans est qu’on connaît avec précision tous ses neurones (et je crois toutes ses synapses aussi), si bien qu’on peut théoriquement complètement comprendre son système nerveux. De plus, bien souvent, à une fonction donnée est associée un seul neurone. Par exemple, il y a le neurone qui mesure la température, le neurone qui va sentir un certain type d’odeur, etc … Et pour chacun de ces types neuronaux, il y a des gènes spécifiques associés.
Hobert montre que ce qui détermine le destin d’un neurone est en fait redoutablement simple. Pour un type de neurone, appelé ASE et impliqué dans la reconnaissance des odeurs, il a pu montrer qu’il existe une protéine bien précise (appelée CHE-1) qui n’est exprimée que dans ce neurone. Cette protéine reconnaît une séquence bien spécifique de l’ADN, et active tous les gènes contrôlés par cette séquence, ce qui permet d’avoir une détermination très précise de la batterie génétique caractéristique de ce neurone. On ne peut imaginer plus simple comme système de choix de destinée de neurones. Hobert a également montré qu’il y avait un système similaire avec une protéine et un motif associé pour une classe de neurone appelée neurone à dopamine.
Cependant, un autre problème qui fascine Hobert est le problème de l’asymétrie du cerveau. Car si notre cerveau est morphologiquement symétrique, vous savez sûrement que la moitié droite du cerveau s’occupe de fonctions complètement différentes de la moitié gauche du cerveau. Par exemple, comme le disait Pierre-Paul Broca :

Nous parlons avec l’hémisphère gauche

Le plus étonnant est que cette asymétrie existe aussi chez C.elegans. Ce ver possède exactement deux neurones ASE : l’un à droite, l’autre à gauche (voir illustration ci-contre, on voit les neurones en fluorescence et le nerf qui va jusqu’au nez de l’animal). Les neurones gauche et droite reconnaissent des odeurs différentes. Hobert a cherché, et trouvé, des gènes qui contrôlent la latéralité de ces neurones. Il a découvert qu’un gène était associé à l’ASE gauche, un autre gène à l’ASE droite. En jouant sur ces gènes, il a pu construire des vers avec deux neurones gauches ou deux neurones droits (on imagine ce que cela donnerait chez l’homme …).

Ces deux gènes ont également la particularité de former un système bistable : quand l’un est exprimé dans une cellule, l’autre est forcément éteint dans cette même cellule, et lycée de Versailles. En fait, le système génétique à la base de cette bistabilité est lui-même tout à fait similaire aux systèmes bistables construits par les biologistes synthétiques.

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La dernière conférence dont je voulais parler est celle de Kevin Eggan. Eggan travaille sur le clonage thérapeutique, et a donné un exposé extrêmement intéressant. La base de ses recherches est un constat assez révélateur d’un point de vue sociologique. Depuis Dolly la brebis, on connaît la méthode pour le clonage : on prend un ovule non fécondé (ovocyte), on enlève le noyau, on le remplace par un autre matériel génétique, et le tour est joué. Eggan voulait appliquer cette méthode pour faire des clones dans le but de soigner des maladies telles qu’ Alzheimer. Il a donc passé des petites annonces dans les journaux, sur internet, etc… pour recruter des donneuses d’ovocytes. Malgré plusieurs milliers de dollars dépensés en publicité et annonces variées, il n’a réussi qu’à recruter … une seule donneuse. La raison ? Assez simple en fait. La procédure de don d’ovocyte est longue et assez contraignante. Et il est évidemment interdit aux scientifiques de rémunérer des patientes pour le don d’ovocytes dans le but du clonage alors que, si j’ai bien compris, ce serait possible pour les dons de gamètes à des fins de reproduction (ou alors faisait-il référence aux mères porteuses ?).

Cette constatation a amené Eggan a réviser ses classiques et à se poser la question suivante : pourquoi utiliser des ovocytes ? Après tout, il y a des tas d’embryons humains à une ou deux cellules qui sont détruits chaque année par des cliniques de fertilité. Ne serait-il pas possible d’utiliser ces embryons comme cellules receveuses pour le clonage à la place des ovules ? Pourquoi un embryon juste fécondé est-il si différent d’un ovocyte ?

En fait, c’est effectivement le cas. On sait que le clonage utilisant des oeufs fécondés comme receveur marche très mal. Eggan a voulu comprendre pourquoi. Et il a trouvé la raison.

Il se trouve que les ovocytes sont dans un état très particulier. Ils sont bloqués dans un stade qu’on appelle métaphase, qui correspond à une étape particulière du cycle de division des cellules (source illustration, on voit bien les chromosomes au milieu de la cellule sur ce dessin). Dans cet état, les cellules n’ont plus de noyau stricto sensu, et tout l’ADN est concentré sous forme de chromosomes au centre de la cellule. Mais comme il n’y a pas de noyau, toutes les protéines habituellement concentrées dans le noyau se retrouvent diluées dans tout le reste de la cellule. Du coup, dans ces cellules, on peut retirer l’ADN, juste l’ADN, sans retirer les autres composants du noyau cellulaire. L’hypothèse d’Eggan est la suivante : une fois que la cellule est fécondée, un noyau se forme. Et ce qui rend le clonage impossible, c’est que lorsqu’on retire ce noyau, on retire tous les composants du noyau, non seulement l’ADN, mais aussi des protéines qui sont cruciales pour le programme de développement.

Eggan a donc développé une méthode qui lui permet de bloquer les cellules fécondées à la métaphase pour faire le clonage. Et la bonne surprise, c’est que lorsqu’on fait le transfert de matériel génétique à la métaphase, le clonage fonctionne, même sur des cellules déjà fécondées.

Ces travaux sont assez cruciaux, notamment pour tout ce qui concerne les cellules souches, car ils signifient la chose suivante : les protéines qui sont dans le noyau sont extrêmement importantes pour décider du destin de la cellule. Et on peut penser que si on découvre le bon cocktail de ces protéines nucléaires cruciales présentes dans l’ovocyte, on pourra directement “reprogrammer” des cellules adultes en cellules souches, sans passer par l’étape qu’Eggan appelle “Yamanakagérie”, du nom du découvreur de la méthode de production de cellules souches artificielles.

——————
Grande originalité de cette conférence : le dîner de cloture s’est déroulé dans un musée à Philadelphie. Un musée un peu particulier : celui du “College of Physicians”, appelé le “Mutter museum“. Comme ils le disent eux-mêmes, ce musée est “disturbingly informative” : il s’agit en fait d’un musée contenant tout un tas de spécimens et de reproduction de pathologies humaines du développement. On y trouve, entre autres :
- des collections de crânes
- des spécimens d’embryons siamois, siréniens, hydrocéphales … avec explication sur les origines de ces maladies
- des moulages des véritables frères siamois , ainsi que leur(s) foie(s) dans du formol…
- le squelette de patients atteints de maladies très rares, telles que le nanisme, le gigantisme, ou encore une maladie atroce dans laquelle les tissus mous des patients sont progressivement remplacés par de l’os, les emprisonnant littéralement dans leur propre corps.

Encore une fois, les organisateurs ont trouvé un très bon moyen de me couper l’appétit. La soirée dansante s’est néanmoins déroulée dans la bonne humeur, et pour la première fois de ma vie, j’ai vu un prix Nobel danser le rock et le mambo .

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Autant dire que ce genre de conférences peut jouer un rôle majeur dans votre carrière, que ce soit sur le plan humain (rencontres avec de potentiels collaborateurs) ou scientifique (pêche aux idées).

Malheureusement, plus le meeting est gros, plus il y a de sessions parallèles. Cela signifie ici que plusieurs séries de conférences vont avoir lieu en même temps . Il va donc me falloir faire le tri pour voir ce qui m’intéresse le plus. Si pour demain matin, je n’ai pas trop de problèmes à choisir et passerai vraisemblablement ma matinée dans la session “Evolution and Diversity of Pattern”, le choix va être dur pour lundi entre “Morphogenesis” et “Stem Cells and Differentiation”. Mardi va être encore pire puisque les trois sessions en parallèle m’intéressent ! Dans ce cas-là, vous faites comme tout le monde et participez à un étrange ballet : vous repérez les conférences qui vous intéressent dans les trois sessions, vous prenez une place près de la sortie (voire restez debout près de la porte), et, dès que la conférence X dans la salle A est terminée, sprintez pour voir la conférence Y dans la salle B. C’est aussi pour cela que, particulièrement dans ce genre de conférences, les écarts de planning sont très peu appréciés (par moi en tous cas) : rien n’est plus insupportable qu’un conférencier qui met en retard tout le monde et empêche donc de synchroniser correctement les horaires des conférences. Du coup, s’il y a une conférence qui vous intéresse absolument, mieux vaut aller dans la bonne salle pour la conférence précédente (en priant pour qu’il n’y ait pas de changement d’ordre de conférences, cela arrive aussi quand un conférencier est absent par exemple).

Particularité de cette conférence-ci : les débuts d’après-midi sont consacrés à des meetings que je qualifierais “d’annexes”. En l’occurence ici, des rencontres intitulées “Education Workshop”, où les gens peuvent vraisemblablement apprendre de nouvelles choses en participant à des ateliers- en particulier l’utilisation des outils informatiques et bioinformatiques. Cela peut-être potentiellement intéressant, mais je pense occuper mon temps autrement : il se trouve que je vais profiter de la conférence pour retrouver des collaborateurs, et j’espère bien qu’on va discuter boulot ! Du temps pour discuter, c’est la denrée rare de ce genre de grandes rencontres. En général, les organisateurs essaient de réduire au maximum la durée de la conférence, pour avoir le plus de gens possibles : les uns et les autres ont en effet des contraintes, certains ne peuvent pas passer trop de temps loin du labo … C’est aussi pour cela que ces conférences ont en général lieu en partie sur le week-end : on est quasiment sûr que personne n’a rien d’important d’autre de prévu le samedi et le dimanche !

Tout cela pour dire que j’essaierai de faire un compte-rendu des conférences les plus intéressantes !

PS: voir aussi le billet de Pablo sur les conférences en neuroscience.

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Version courte :

La question plus générale, qui excite à la fois les biologistes et les physiciens comme moi, est de savoir comment une cellule sait où elle se trouve dans le corps, en particulier des cellules morphologiquement identiques comme celles de la peau. Comment les cellules du cuir chevelu savent-elles qu’elles doivent produire un cheveu, alors que les cellules du bas du dos ne vont produire qu’un petit duvet ?

Rinn et al. se sont intéressés à des cellules de la peau profonde appelées fibroblastes. Ils ont prélevé des cellules sur différentes parties du corps de différents patients, les ont ensuite cultivées pendant une demi-douzaine de divisions cellulaires, puis ont regardé s’il y avait des marqueurs génétiques particuliers en fonction des parties du corps dont elles provenaient.

Résumé de l’analyse : les chercheurs ont découvert des marqueurs génétiques très clairs pour trois types de systèmes coordonnées dans le corps. Le premier système de gènes correspond à l’axe antero-postérieur (notons-le AP), ou chez l’homme haut du corps contre bas du corps. Cela signifie qu’il y a des gènes spécifiques pour le haut du corps, et d’autres spécifiques pour le bas du corps. Le second groupe de gènes est le groupe proximal-distal (PD), qui correspond à la proximité avec le “centre du corps”. Notez d’ailleurs que les mains, les pieds et … le penis sont des structures distales. Et de fait, l’étude montre qu’ils expriment les mêmes marqueurs génétiques. Le troisième groupe de gènes est le groupe intérieur du corps contre extérieur (IE) du corps.

Les cellules ont donc un système de coordonnées qui leur indique où elles se trouvent dans le corps. Le New York Times appelle cela un GPS cellulaire; c’est un peu faux car le système de coordonnées est intrinsèque aux cellules, c’est davantage un code postal cellulaire. La figure ci-dessus (tirée du New York Times) illustre les trois systèmes avec deux exemples : le gros orteil (en haut à droite), qui est postérieur (bas du corps), distal et extérieur, et le poumon (en bas à gauche), qui est antérieur (haut du corps), proximal (proche du centre) et intérieur. Avec mes notations précédentes, le code “postal” cellulaire du gros orteil est donc PDE (Postérieur, Distal, Exterieur),  celui du poumon API; celui de la paume de la main serait ADE, celui du cuir chevelu APE, …

Pourquoi et comment se mettent en place ces marqueurs spécifiques ? Vous le savez peut-être, mais les différentes parties du corps sont caractérisées au stade embryonnaire par des expressions de gènes très particuliers, appelés les gènes Hox. Ces gènes sont spécifiques à certaines parties du corps : il y a par exemple des gènes Hox qui sont caractéristiques de la tête, d’autres du tronc … Si vous jouez un peu avec les gènes Hox, vous pouvez produire des mutants étranges, comme des mouches avec des ailes en plus, etc … Les chercheurs ont donc cherché des traces de ces gènes Hox dans tous ces fibroblastes. Et ils en ont trouvé : parmi les gènes définissant les positions des fibroblastes, il y a de nombreux gènes Hox. Et ces gènes correspondent bien à la position à la fois dans l’adulte et l’embryon : les gènes Hox activés dans la partie antérieure de l’embryon restent exprimés dans les fibroblastes dans la partie antérieure du corps. Autre exemple, le gène HoxA13, gène du développement des structures distales, est allumé dans les cellules des doigts, du pied, et du prépuce. On pense que c’est parce que ce gène pourrait jouer un rôle dans la physique de la formation de structures “en doigt” justement.

Cela suggère un modèle à la fois simple et profond : lors du développement embryonnaire, des gènes comme les gènes Hox sont allumés. Ces gènes semblent rester allumés tout au long de la vie et sont des marqueurs de la position des cellules dans le corps.

Complément :

Comment les cellules du cuir chevelu savent-elles qu’elles doivent produire un cheveu, alors que les cellules du bas du dos ne vont produire qu’un petit duvet ? Deux mécanismes sont possibles a priori :

• soit les propriétés des cellules sont intrinsèques : il y a des marqueurs génétiques spécifiques de la position dans le corps comme il y a des marqueurs génétiques caractéristiques des cellules du coeur ou du foie. Une cellule du cuir chevelu est alors par nature une cellule du cuir chevelu : si vous transplantez un morceau de cuir chevelu sur votre genou, vous pourriez y faire pousser des cheveux.
• soit les propriétés des cellules sont plus dépendantes du contexte extérieur. Les cellules du cuir chevelu savent où elles sont car elles reçoivent en permanence des signaux leur disant : ” vous êtes des cellules du haut du crâne”. Dans ce cas, les cellules de la peau ont un destin beaucoup plus “flexible” : si vous transplantez des cellules du cuir chevelu sur le genou, elles “liront” le contexte “genou” et se comporteront comme des cellules du genou.

Les cellules superficielles de la peau se comportent de la seconde façon : on a montré chez le poulet que la peau transplantée produit des plumes identiques à la peau locale. C’est pour cela que Rinn et al. se sont intéressés à des cellules de la peau plus profonde, qui justement doivent donner cette identité locale. Ils ont aussi prélevé des cellules d’organes internes pour comparaison.

La figure A ci-contre montre les différents endroits où les cellules ont été prélevées sur un patient. La figure B montre leurs données à l’aide d’une technique appelée “clustering” . Le tableau avec des cases rouges et vertes est une représentation symbolique des expressions génétiques des cellules. Chaque colonne correspond à une cellule, chaque ligne à un gène donné; la couleur à l’intersection d’une ligne et d’une colonne correspond au niveau d’expression du gène dans une cellule (rouge exprimé, vert non-exprimé). Ensuite, on réordonne informatiquement les cellules et les gènes pour essayer de former des groupes de cellules exprimant les mêmes gènes (ce qui correspond à réordonner les lignes et les colonnes dans le tableau pour fabriquer des zones où la couleur rouge et verte est homogène). On en tire un arbre d’expression génétique (figure C) qui compare les expressions des différentes cellules. Plus des cellules sont proches dans cet arbre, plus elles ont des expressions génétiques similaires. Ici, il faut comparer la figure C et la figure A; on voit très clairement que les cellules d’endroits proches se trouvent au même endroit dans l’arbre. Ainsi, toutes les cellules prélevées sur le tronc sont ensemble; les cellules prélevées sur les bras sont aussi regroupées dans l’arbre. Cela signifie donc qu’il y a des expressions génétiques caractéristiques des endroits différents du corps et confirme l’hypothèse de marqueurs génétiques intrinsèques portés par les fibroblastes : les cellules du corps savent leur position car elles expriment des gènes caractéristiques de leur position.

Ensuite, les chercheurs ont trouvé des marqueurs plus fins. C’est le moment de faire un petit apparté sur le système de coordonnées utilisé en biologie du développement. Le corps des vertébrés est organisé selon essentiellement trois axes :

• antero-postérieur (appelee aussi rostro-caudal), qui est en gros l’axe du tube digestif ou l’axe tête queue
• dorso-ventral,  qui est en fait l’axe correspondant à la “gravité” chez l’animal adulte. Le dos correspond à la partie tournée “vers le haut” de la plupart des animaux, le ventre est tourné vers le bas.
• proximal-distal. Celui-là est moins connu. C’est l’axe qui correspond à “l’éloignement” du tronc principal. Il est utilisé en particulier pour décrire les membres. Considérez un bras par exemple. L’épaule fait partie du bras mais est collée au tronc, tandis que la main, elle, est au bout du bras, donc est éloignée du tronc. On dit que l’épaule est plutôt proximale, tandis que la main est plutôt distale.

Définir les positions le long de ces axes peut être un peu sioux chez l’animal adulte, particulièrement chez l’homme. Par exemple, le pied n’est pas plus postérieur que la cuisse, mais est plus distal. Il faut penser d’un point de vue “évolutif” : chez la majorité des animaux, le pied et la cuisse sont au même niveau sur l’axe antéro-postérieur; mais chez l’homme, du fait de la bipédie, l’axe antéro-postérieur est en gros parallèle à l’axe distal-proximal.

Les chercheurs ont donc cherché s’il y avait des expressions génétiques caractéristiques de chacun de ces axes. Notez que cela devient un peu plus subtil car il y a de la combinatoire. Par exemple, pieds et mains sont des structures distales, mais le pied est plus postérieur que la main.

Résumé de l’analyse : il y a des marqueurs génétiques très clairs pour l’axe antero-postérieur et l’axe proximal-distal, mais pas pour l’axe dorso-ventral. Il y aussi un marqueur très clair pour les cellules de la peau vs les cellules intérieures (pas une grosse surprise). Le regroupement antero-postérieur est le plus visible : sur l’analyse des expressions génétique ci-contre, les cellules prélevées au-dessus du nombril (bleu) et celles au-dessous (vert) se regroupent entre elles.

L’étude de l’axe proximal-distal a été faite en regardant les expressions génétiques tout le long du bras ou de la jambe. Là encore, on voit un regroupement très clair : il y a une différence génétique entre les cellules de la main et les autres (voir ci-contre). C’est un peu surprenant quand on y pense : génétiquement, les expressions génétiques des cellules de la paume et du dessus de la main, aux pilosités très différentes, sont plus proches que celles entre les cellules du dessus de la main et de l’avant-bras par exemple.

Les chercheurs ont alors essayé de regrouper les expressions génétiques des différentes parties du corps  en s’intéressant uniquement aux marqueurs proximaux-distaux découverts sur leur étude du bras. Le résultat est présenté sur la figure ci-dessous.

La figure de gauche montre un regroupement fait entre les cellules du bras et de la jambe. On s’aperçoit alors que génétiquement, les cellules de la main et du pied se rassemblent, bien qu’elles soient sur des membres différents. Pour ces marqueurs, une cellule de la main est donc plus proche d’une cellule du pied que d’une cellule du bras. La figure B montre le regroupement effectué en incluant toutes les cellules du corps. Le groupe intéressant est tout à droite : Fng signifie “finger” (doigt), Ft signifie “foot” (pied) et Frsk signifie “Foreskin” (prépuce). Là encore, on voit le regroupement des doigts et des pieds, mais avec une autre structure du corps : le zizi ! Génétiquement les cellules du bout du pénis ressemblent donc plus aux cellules des mains et des pieds qu’aux cellules du reste du corps… Et si vous avez eu le courage de lire jusque là, vous avez le droit de vous poser la même question un peu salace que moi : compte-tenu de leurx expressions génétiques similaires, cela signifie-t-il que la taille du zizi est corrélée à celle des doigts ?

Référence :
Rinn et al., Anatomic Demarcation by Positional Variation in Fibroblast Gene Expression Programs, Plos Genetics (article en accès libre)

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Comme vous pouvez le voir, ces souris deviennent cycliquement chauves, de façon non homogène ! Sur la figure B, on voit bien ce qui se passe. L’évolution du pelage donne l’illusion d’une propagation d’une onde de poils. Cette onde est initiée au niveau de la tête (premier cadre rouge sur la photo B), puis la calvitie se propage vers la queue de la souris. Celle-ci reste alors complètement chauve pendant 15 jours, puis les poils se remettent à pousser sur tout le corps en partant de la tête (on le voit assez bien sur l’avant dernière photo).

Le poil pousse donc de manière cyclique et coordonnée sur cette souris.

Le caractère cyclique de la pousse du poil état déjà bien connu (voir par exemple un site d’épilation laser sur le sujet). Le cycle de vie du poil comporte trois phases :

• la phase anagène, qui correspond à la phase de croissance du poil
• la phase catagène, qui correspond à une phase pendant laquelle le poil arrête de pousser mais est toujours présent
• la phase télogène, qui correspond à une phase de repos une fois que le poil est tombé

Les souris mutantes ci-dessus ont en fait une phase anagène très courte comparée aux phases catagène et télogène.

Ce que l’on sait moins en général est que le poil est un organe comme un autre, issu de la différentiation de cellules souches. Comme il faut bien que le poil pousse tout au long de la vie, il y a une réserve de cellules souches à la base de chaque poil. Ces cellules souches sont des cellules souches adultes (à ne pas confondre avec les cellules souches embryonnaires ou les cellules souches iPS) , i.e. des cellules maintenues dans un état non différencié dans l’organisme adulte et pouvant ensuite se différencier en fonction des signaux extérieurs – cet ensemble de signaux extérieurs régulant la différentiation des cellules souches est ce qu’on appelle dans le jargon la niche.

On voit bien sur les souris déficientes en Msx2 que les poils ne poussent pas aléatoirement, mais à une période fixée dans le temps et dans l’espace. On peut donc penser que ce cycle est contrôlé, notamment par des expressions génétiques particulières (un peu à l’image d’autres rythmes biologiques comme le rythme circadien). On connaissait déjà un ensemble de gènes (dans la voie Wnt) qui, exprimés localement, activent la différentiation des cellules souches et donc la pousse du poil. On savait aussi que certaines conditions hormonales pouvaient réguler la pousse de poil : par exemple les souris enceintes et allaitantes se bloquent en phase télogène, i.e. tout poil tombé pendant une grossesse ne repoussera pas avant la fin de l’allaitement.

Au début de l’année, l’équipe du Pr. Cheng-Ming Chuong a publié dans Nature une étude de la coordination de la perte de poil chez les souris et a identifié une composante manquante du cycle du poil, le facteur qui contrôle la phase de repos télogène. Ils ont utilisé les souris Msx-2 : l’intérêt de ces souris est qu’il est très facile à l’oeil nu de voir quelles régions du corps sont dans la phase télogène, et donc on peut facilement analyser quels gènes sont spécifiquement activés dans ces régions sans poils. Et c’est ainsi qu’ils ont découvert qu’une protéine appelée Bmp-2 était responsable de la phase télogène. En particulier, on peut “arrêter” la propagation de l’onde de poils chez la souris en implantant sous la peau des billes imprégnées de Bmp-2. C’est une découverte capitale pour la compréhension de la régulation de la pousse des poils, qui a amené l’équipe de Chuong à proposer un nouveau modèle/redécoupage de cycle pileux, résumé sur la figure ci-dessous.

L’autre point très intéressant est que Bmp-2 est produit par les cellules adipeuses sous la peau, ce qui est cohérent avec le fait que graisse sous-cutanée et les poils sont deux organes permettant de réguler la température du corps (méfiez-vous donc des liposuccions qui risquent de vous transformer en gorille …. ) . Bmp-2, avenir de l’épilation ? Cellules souches reprogrammées, avenir du traitement de la calvitie ? Les questions sont posées .

Références

:

‘Cyclic alopecia’ in Msx2mutants: defects in hair cycling and hair shaft differentiation, Ma et al,Development 130, 379-389 (2003)

Cyclic dermal BMP signalling regulates stem cell activation during hair regeneration, Plikus et al, Nature 451, 340-344 (17 January 2008)

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Il y a huit ans, Shinya Yamanaka, médecin travaillant sur les cellules souches, rend visite à un de ses amis à une clinique de fertilité. Son collègue l’invite à regarder des embryons sur le point d’être implantés. Yamanaka a alors un choc :

“When I saw the embryo, I suddenly realized there was such a small difference between it and my daughters. I thought, we can’t keep destroying embryos for our research. There must be another way.”

“Lorsque j’ai vu cet embryon, j’ai soudain réalisé qu’il y avait si peu de différence entre lui et mes filles. Je me suis dit qu’on ne pouvait pas continuer à détruire des embryons pour nos recherches. Il devait y avoir un autre moyen.”

Yamanaka décide alors de se lancer dans un projet fou. Après tout, n’importe quelle cellule différenciée contient une copie du génome. Il doit bien y avoir un moyen de faire remonter le temps à ces cellules différenciées, de les faire revenir à un stade antérieur, le stade cellule souche. Et si l’on parvient à fabriquer des cellules souches à partir de cellules adultes, plus besoin de sacrifier des embryons.
Comme la plupart des cellules, les cellules souches expriment des gènes particuliers et spécifiques. L’idée de Yamanaka est de chercher parmi ces gènes des gènes maîtres qui contrôlent le destin cellulaire. Si on exprime artificiellement ces gènes maîtres dans une cellule adulte, l’espoir est qu’ils “reprogramment” la cellule et lui ordonnent de redevenir une cellule souche.

Yamanaka a l’air un peu tête brûlée, et a les moyens de prendre des risques :

“I like the freedom of research. Plus, if I fail in science, I know I can always survive because I have an M.D. This has been my insurance policy.”

“J’aime la liberté de la recherche. Et puis, si j’échouais dans la science, je pouvais toujours survivre avec mon doctorat de médecine. Ma police d’assurance.”

Il se lance alors dans un projet énorme, qualifié ainsi lors d’un séminaire récent par George Daley, autre star du domaine (je cite de mémoire):

“Je ne pense pas qu’une agence de recherche à l’américaine, type NIH, aurait accepté de financer un projet aussi risqué et aussi audacieux.”

Yamanaka sélectionne 24 gènes connus pour être exprimés dans les cellules souches chez la souris. Il pense que parmi ces 24 gènes se trouvent les gènes maîtres des cellules souches, ceux qui contrôlent le destin cellulaire. Il prend alors des copies de ses 24 gènes, les intègre dans le génome de cellules de souris adultes avec un retrovirus pour les surexprimer. Bingo : après quelques jours, plusieurs cellules reviennent alors à l’état de cellules souches. Comme il l’explique lui-même :

“Choosing those initial 24 genes was almost like buying a ticket at the lottery. I was just lucky. I bought the right lottery ticket.”

“Choisir ses 24 gènes, c’était comme acheter un billet de lotterie. J’ai juste eu de la chance; j’ai acheté le bon billet.”

Commence alors un travail de fourmi pour identifier la combinaison minimale de gènes. Il retire un à un les gènes de la combinaison, et finit avec seulement 4 gènes, appelés Oct3/4, Sox2, Klf4 et c-Myc. Les cellules adultes dans lesquelles ces gènes sont intégrés retournent à l’état de cellule-souche, et Yamanaka montre qu’elles sont également capables de se redifférencier en n’importe quel type cellulaire; elles sont donc bien pluripotentes. Yamanaka les baptise cellules souches pluripotentes induites ( “induced pluripotent stem cells” -iPS).

Après cette avancée publiée dans Cell en 2006, les choses s’accélèrent. En 2007, trois équipes (dont celle de Yamanaka) améliorent la technique et touchent au Saint Graal du domaine : réinjecter les cellules souches iPS dans un embryon de souris pour induire leur différentiation in vivo et ainsi générer des organes fonctionnels. Les souris obtenues sont alors des chimères génétiques : leurs cellules dérivent à la fois de cellules souches de l’ embryon “matrice” et à la fois de cellules souches iPS. L’équipe de Yamanaka a en particulier réussi à obtenir des contributions des cellules souches artificielles à la lignée des cellules sexuelles : les cellules iPS se différencient en gamètes, si bien que les souris de la deuxième génération héritent du génome des cellules souches reprogrammées (voir figure ci-contre). Seul problème : ces souris, filles des cellules iPS, développent rapidement des cancers.

Restait à appliquer ces techniques à l’homme. C’est chose faite depuis la fin de l’année dernière – et les medias s’en sont largement fait écho : trois équipes concurrentes (dont toujours Yamanaka) ont utilisé la même technique pour injecter les quatre gènes dans des cellules adultes humaines, induisant leur transformation en cellules iPS, pluripotentes.

Bilan provisoire :

• La preuve de faisabilité date du papier de 2006 de Yamanaka : on peut transformer des cellules adultes en cellules souches
• Ces cellules souches peuvent effectivement contribuer à la formation de tous les organes des souris chimères (papiers de mi-2007)
• La même technique peut-être appliquée aux cellules humaines (papiers de fin 2007, largement repris par les medias)

Le seul problème est que ces cellules souches ont un génome modifié et peuvent potentiellement provoquer des cancers.

Mais les travaux sur le sujet continuent bien évidemment : en Février 2008, Yamanaka a montré que si les cellules iPS sont dérivées de cellules adultes hépatiques par exemple, l’occurence des cancers était réduite. La prochaine étape est d’arriver à fabriquer des cellules iPS sans l’étape d’intégration des 4 gènes par retrovirus qui modifie le génome de ces cellules et est vraisemblablement la cause des cancers.

Ajoutons pour conclure que le domaine semble très empirique et consiste essentiellement pour l’instant en la mise au point de protocoles. Il faudra sans doute détailler davantage le système d’un point de vue théorique pour mieux le contrôler.

Quelques liens et références :

Takahashi, K. & Yamanaka, S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, 663–676 (2006) – Le papier original dans lequel les quatre gènes “magiques” ont été trouvés

Rossant J, Stem cells: The magic brew. Nature 448, 260-262 (19 July 2007) – un commentaire décrivant les expériences de création de souris chimères à partir de cellules iPS

Takahashi et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors.Cell. 2007 Nov 30;131(5):861-72. – l’application de la technique des 4 gènes à des cellules humaines

Marc Lewitzky and Shinya Yamanaka. Reprogramming somatic cells towards pluripotency
by defined factors. Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:467–473 – une revue décrivant tous ces résultats.

Le portrait de Yamanaka dans le New York Times

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Pourtant, s’il y a des dogmes en biologie, il y a aussi quelques théorèmes qu’on entend parfois dans les couloirs des conférences. Voici l’un de mes favoris :

En biologie, tout ce qui est imaginable par l’esprit humain est non seulement possible, mais est forcément apparu à un moment ou un autre au cours de l’évolution. (Stephen Jay Gould).

(la citation n’est pas de Stephen Jay Gould, mais c’est pour participer au concours de fausse citation de Benjamin).
Imaginons donc le processus suivant :
l’ARN est une séquence de nucléotides (vous savez, GAC … et U pour l’ARN à la place de T), et est bien connu pour se replier et pouvoir former des structures compliquées appelées secondaires ou tertiaires . Maintenant, pourquoi ne pas imaginer que des ARN différents puissent s’associer entre eux, pour former des doubles hélices, comme l’ADN ? Du coup, un petit morceau d’ARN pourrait être produit par la cellule et s’apparier par exemple à des ARN messagers. Ce faisant, il pourrait déclencher plusieurs effets. Par exemple, il pourrait empêcher la traduction de ces ARN messagers. Il pourrait aussi déclencher leur dégradation. Et même que ceux qui montreraient cela chez les animaux pourraient avoir le prix Nobel (non sans susciter une petite polémique vu qu’ils auraient “emprunté” l’idée à des biologistes des plantes).
Du coup soyons encore plus fou : ces ARN ne seraient là que pour réguler d’autres ARN. Ils n’auraient absolument pas besoin d’encoder une protéine par exemple. En plus, pour mener à bien cette entreprise de destruction de la belle mécanique du dogme central, ils n’auraient pas besoin d’être très grands : il suffirait juste qu’ils soient suffisamment gros pour cibler certaines zones importantes. Une taille d’une vingtaine de nucléotides suffirait. Scoop : ces petits (mais costauds) grains de sable dans la machinerie cellulaire existent et s’appellent microARN.

Les micro ARN ont été mis en évidence pour la première fois chez le ver C.elegans, l’un des organismes modèles les plus étudiés en biologie, notamment pour ses remarquables propriétés de développement. L’influence des micro ARN est redoutablement facile à visualiser chez C. elegans : introduisez quelques microARN dans la nourriture de votre ver, et ceux-ci passent miraculeusement dans son organisme et entrent en action !

L’un des micros ARN les plus connus s’appelle let-7. Ce petit gène est extrêmement bien conservé : il existe non seulement chez C.elegans, mais en copie conforme chez la mouche et même l’homme. Bien mieux, ce gène est spécifique des bilatériens (c’est-à-dire les animaux ayant une symétrie droite-gauche) : autant dire qu’il fait partie de la batterie de gènes de bases des animaux supérieurs – qui sait, peut-être un peu à l’image des kernels d’Erwin et Davidson ?

Le meilleur est pour la fin : le timing d’expression de let-7 est très spécial. Chez C.elegans, let-7 est exprimé lorsque l’animal passe du stade larvaire au stade adulte. Chez la mouche… c’est pareil : let-7 est produit juste avant que l’animal devienne adulte. Vous n’êtes pas sans savoir que chez les vertébrés, il n’y a pas de stade larvaire ; pourtant let-7 est exprimé là encore très tard dans le développement chez le poisson-zèbre notamment. Chez l’homme adulte, let-7 a été activement recherché et est observé dans quasiment tous les organes, à l’exception … de la moëlle osseuse, seule réserve de cellules indifférenciées dans un organisme. Autant dire que let-7 a le profil du candidat idéal pour réguler les processus de différentiation cellulaire… Je vous disais, petit mais costaud !

Référence

Pasquinelli et al., Nature, 2000 Nov 2;408(6808):86-9.

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